本发明涉及一种利奈唑胺中间体(S)-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺的制备方法，包括以下步骤：1）将(R)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇加入到水溶性有机溶剂中，与质量浓度为30～35%的氢卤酸在反应容器中进行第一次加热，反应生成(R)-5-卤代甲基-3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-噁唑烷酮；2）将(R)-5-卤代甲基-3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-噁唑烷酮加入到水溶性有机溶剂中，与质量浓度为25～29%的氨水在反应容器中进行第二次加热，反应生成所述利奈唑胺中间体(S)-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺。本发明两步总收率为76～80%，HPLC纯度可达99.5%以上。
1.一种利奈唑胺中间体(S)-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1）将(R)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇加入到水溶性有机溶剂中，与质量浓度为30～35%的氢卤酸在反应容器中进行第一次加热，反应生成(R)-5-卤代甲基-3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-噁唑烷酮；其中，所述(R)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇的结构ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>所述(R)-5-卤代甲基-3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-噁唑烷酮的结构式如下：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="662"/>其中，所述R为卤素；所述水溶性有机溶剂与所述(R)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇的质量比为4～6：1，所述氢卤酸与所述(R)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇的摩尔比为2～4:1；2）将步骤1）中生成的所述(R)-5-卤代甲基-3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-噁唑烷酮加入到水溶性有机溶剂中，与质量浓度为25～29%的氨水在反应容器中进行第二次加热，反应生成所述利奈唑胺中间体(S)-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺；其中，所述利奈唑胺中间体(S)-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺的结构式如下：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>所述氨水与所述(R)-5-卤代甲基-3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-噁唑烷酮的摩尔比为2～4:1；所述水溶性有机溶剂与所述(R)-5-卤代甲基-3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-噁唑烷酮的质量比为6～8：1。
2.根据权利要求1所述的利奈唑胺中间体(S)-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺的制备方法，其特征在于，所述卤素为Cl、Br或I中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的利奈唑胺中间体(S)-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺的制备方法，其特征在于，所述水溶性有机溶剂包括乙腈、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、二甘醇二甲醚，N,N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或冰乙酸中的任意一种或两种以上的混合。
4.根据权利要求1所述的利奈唑胺中间体(S)-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺的制备方法，其特征在于，所述氢卤酸为氢氯酸、氢溴酸或氢碘酸中的任意一种。
5.根据权利要求1至4任一项所述的利奈唑胺中间体(S)-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺的制备方法，其特征在于，在步骤1）中，所述进行第一次加热的工艺条件为：在45～55℃的温度下加热5～10小时。
6.根据权利要求1至4任一项所述的利奈唑胺中间体(S)-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺的制备方法，其特征在于，在步骤2）中，所述进行第二次加热的工艺条件为：在40～45℃的温度下加热10～15小时。技术领域
本发明涉及一种利奈唑胺中间体(S)-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺的制备方法，属于制药领域。
背景技术
利奈唑胺，化学名称为(S)-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺，分子式为C₁₆H₂₀FN₃O₄，具有以下结构式：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="592"/>利奈唑胺是由美国辉瑞(Pfizer)公司研制的第一个噁唑烷酮类抗菌药，商品名为ZYVOX(斯沃)，主要用于治疗耐万古霉素肠球菌(VRE)引起的菌血症、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)引起的肺炎和综合性皮肤感染以及耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)引起的菌血症，被认为是极具临床应用价值的新型抗菌药。在默克索引(13thxa0edition，Monographxa0number:05526，CASxa0Registryxa0Number:165800-03-3)中描述了利奈唑胺，其为白色晶体，熔点为181.5～182.5℃。在美国专利No.5688792、欧洲专利No.717738、以色列专利No.110802、加拿大专利No.2168560和国际专利WO9507271中公开了利奈唑胺及其制备方法。(S)-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺(化合物III)是制备利奈唑胺的重要中间体，该中间体与乙酸酐或乙酰氯经过乙酰化作用即可制得利奈唑胺。国内外关于合成该中间体的相关报道较多：US5688792、US6107519、US7291614、WO2009063505、CN200910101973.3、J.Med.Chem.1996,Vol39(3):673～679、中国新药杂志2002;11:378、中国药物化学2005;15:89等报道了以关键中间体(R)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇(化合物I)为起始原料，经甲磺酰化、叠氮化、催化氢化制备化合物III。该路线中使用了危险易爆物叠氮钠(NaN3)作为反应原料，大大降低了整条合成路线的安全性，不适于车间生产放大；在催化氢化过程中，需要使用价格较贵的催化剂Pd/C，造成生产成本提高。ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>叠氮钠合成工艺文献J.Med.Chem.1996,Vol39(3):673～679报导了以关键中间体(R)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇(化合物I)为起始原料，经甲磺酰化、Gabriel反应、水合肼氨解等步骤，得到化合物III。此方法在进行Gabriel反应制备化合物III时，由于反应温度较高，邻苯二甲酰亚胺的钾盐碱性较强，很容易使噁唑烷酮开环而产生杂质，造成产品收率降低。ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>Gabriel合成工艺
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种纯度及收率均较高的利奈唑胺中间体(S)-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺的制备方法。本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种利奈唑胺中间体(S)-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺的制备方法，包括以下步骤：1）将(R)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇加入到水溶性有机溶剂中，与质量浓度为30～35%的氢卤酸在反应容器中进行第一次加热，反应生成(R)-5-卤代甲基-3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-噁唑烷酮；其中，所述(R)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇的结构ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>所述(R)-5-卤代甲基-3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-噁唑烷酮的结构式如下：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="656"/>其中，所述R为卤素；所述水溶性有机溶剂与所述(R)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇的质量比为4～6：1，所述氢卤酸与所述(R)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇的摩尔比为2～4:1；2）将步骤1）中生成的所述(R)-5-卤代甲基-3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-噁唑烷酮加入到水溶性有机溶剂中，与质量浓度为25～29%的氨水在反应容器中进行第二次加热，反应生成所述利奈唑胺中间体(S)-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺；其中，所述利奈唑胺中间体(S)-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺的结构式如下：ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>所述氨水与所述(R)-5-卤代甲基-3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-噁唑烷酮的摩尔比为2～4:1；所述水溶性有机溶剂与所述(R)-5-卤代甲基-3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-噁唑烷酮的质量比为6～8：1。本发明的有益效果是：本发明制备方法制得的利奈唑胺中间体(S)-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺，两步总收率为76～80%，HPLC纯度可达99.5%以上。采用本发明的技术方案所得的利奈唑胺中间体，与乙酸酐或乙酰氯经过乙酰化后，不需复杂的后处理过程即可得到高纯度利奈唑胺，收率较高，更加适合工业化生产。在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。进一步，所述卤素为Cl、Br或I中的任意一种。进一步，所述水溶性有机溶剂包括乙腈、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、二甘醇二甲醚，N,N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或冰乙酸中的任意一种或两种以上的混合。进一步，所述氢卤酸为氢氯酸(HCl)、氢溴酸(HBr)或氢碘酸(HI)中的任意一种。进一步，在步骤1）中，所述进行第一次加热的工艺条件为：在45～55℃的温度下加热5～10小时。进一步，在步骤2）中，所述进行第二次加热的工艺条件为：在40～45℃的温度下加热10～15小时。
具体实施方式
以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。实施例1：化合物I(R)-N-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲醇的制备：将N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺(84.00g，0.255mol)溶于500mL四氢呋喃，冷却至-70～-80℃，滴加2.2mol/L正丁基锂正己烷溶液(123.3mL，0.272mol)，滴加完毕继续反应2小时。滴加(R)-丁酸缩水甘油酯(37.60g，0.255mol)，自然升温至室温后，反应8～10h。TLC监测，原料反应完毕，向反应液中加入饱和NH₄Cl溶液和二氯甲烷各300mL，搅拌20分钟，分液，水相用CH₂Cl₂(300mL×2)萃取，合并有机相，依次用400mL水、400mL饱和NaCl水溶液洗涤，洗涤毕，加入150g无水Na₂SO₄干燥，减压脱溶剂，得淡黄色固体粗品126.50g。粗品用乙酸乙酯重结晶后得白色粉末63.20g，收率为85.3%，纯度99.2%(HPLC)。实施例2：化合物II(R)-5-氯甲基-3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-噁唑烷酮的制备：将实施例1所制备的化合物I(60.00g，0.203mol)溶于360mLxa0THF中，滴加89.81g质量分数为33%的氢氯酸水溶液，控制体系温度在20～30℃。滴毕后，加热至45～55℃，于该温度下搅拌反应10h。TLC监测，化合物I反应完全。减压蒸除THF，得黄色油状物（下层）与水（上层）的混合溶液，加入200mL水，搅拌混匀，用二氯甲烷(200mL×3)萃取。合并有机相，先后用300mL自来水和300mL饱和氯化钠水溶液洗涤。洗涤毕，加入100g无水硫酸钠干燥2h，减压脱溶剂，得灰白色固体57.50g，收率90.0%，纯度92.2%(HPLC)。实施例3：化合物II(R)-5-溴甲基-3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-噁唑烷酮的制备：将实施例1所制备的化合物I(60.00g，0.203mol)溶于360mLxa0THF中，滴加99.54g质量分数为33%的氢溴酸水溶液，控制体系温度在20～30℃。滴毕后，加热至45～55℃，于该温度下搅拌反应8h。TLC监测，化合物I反应完全，减压蒸除THF，得黄色油状物（下层）与水（上层）的混合溶液，加入200mL水，搅拌混匀，用二氯甲烷(200mL×3)萃取。合并有机相，先后用300mL自来水和300mL饱和氯化钠水溶液洗涤。洗涤毕，加入100g无水硫酸钠干燥2h，减压脱溶剂，得灰白色固体64.23g，收率88.1%，纯度95.5%(HPLC)。实施例4：化合物II(R)-5-碘甲基-3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-噁唑烷酮的制备：将实施例1所制备的化合物I(60.00g，0.203mol)溶于360mLxa0THF中，滴加157.37g质量分数为33%的氢碘酸水溶液，控制体系温度在20～30℃。滴毕后，加热至45～55℃，于该温度下搅拌反应5h。TLC监测，化合物I反应完全，减压蒸除THF，得黄色油状物（下层）与水（上层）的混合溶液，加入200mL水，搅拌混匀，用二氯甲烷(200mL×3)萃取。合并有机相，先后用300mL自来水和300mL饱和氯化钠水溶液洗涤。洗涤毕，加入100g无水硫酸钠干燥2h，减压脱溶剂，得灰白色固体73.39g，收率89.0%，纯度94.0%(HPLC)。实施例5：化合物III(S)-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺的制备：将实施例2所制备的化合物II(55.00g，0.175mol)，440mL乙腈和87.50g28%氨水的混合物40～45℃加热15h。TLC检测，化合物II反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入200mL水搅拌混匀，用二氯甲烷(200mL×3)萃取。合并有机相，依次用300mL水和300mL饱和氯化钠水溶液洗涤，洗涤毕加入无水硫酸钠干燥2h。干燥毕，减压蒸除溶剂，得淡黄色固体粗品49.10g。用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂重结晶，得化合物III白色固体精品43.93g，收率85.0%，纯度99.62%(HPLC)。实施例6：化合物III(S)-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺的制备：将实施例3所制备的化合物II(60.00g，0.167mol)，390mL乙腈和62.62g28%氨水的混合物40～45℃加热13h。TLC检测，化合物II反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入200mL水搅拌混匀，用二氯甲烷(200mL×3)萃取。合并有机相，依次用300mL水和300mL饱和氯化钠水溶液洗涤，洗涤毕加入无水硫酸钠干燥2h。干燥毕，减压蒸除溶剂，得淡黄色固体粗品50.50g。用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂重结晶，得化合物3白色固体精品42.91g，收率87.0%，纯度99.57%(HPLC)。实施例7：化合物III(S)-[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基胺的制备：将实施例4所制备的化合物II(65.00g，0.160mol)，455mL乙腈和40.00g28%氨水的混合物40～45℃加热10h。TLC检测，化合物II反应完全，减压蒸除溶剂，剩余物加入200mL水搅拌混匀，用二氯甲烷(200mL×3)萃取。合并有机相，依次用300mL水和300mL饱和氯化钠水溶液洗涤，洗涤毕加入无水硫酸钠干燥2h。干燥毕，减压蒸除溶剂，得淡黄色固体粗品45.50g。用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂重结晶，得化合物3白色固体精品42.29g，收率89.5%，纯度99.80%(HPLC)，¹H-NMR(DMSO)：δ7.55(1H,dd,J=14.4Hz,J=2.7Hz),7.15(1H,dd,J=8.7Hz,J=2.7Hz)，6.95(1H,t,J=9.5Hz)，4.78(1H,m)，4.02(1H,t,J=8.9Hz)，3.85(1H,dd,J=6.4Hz,J=8.9Hz)，3.73(4H,t,J=4.6Hz)，2.96(4H,t,J=4.5Hz)，2.89(2H,m)，2.05(2H,t,J=9.0Hz)。以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。